DNA损伤应答北京市重点实验室

作者:生命科学院 | 来源: | 发布日期:2013-04-09 | 阅读次数:
    “DNA损伤应答北京市重点实验室”依托我校生命科学学院和化学系,在肿瘤生物学和化学生物学两门学科的交叉领域,以探讨DNA损伤应答的分子机制为中心,立足于癌症发生发展分子机制的研究,筛选鉴定具有抗肿瘤活性的化学小分子探针,并探讨其作用机制,以期发现新的药靶和抗癌先导化合物,研发拥有完全知识产权的抗癌新药。

    为把北京建设成世界城市,北京市正式明确了后奥运时代产业发展方向,出台了包括生物医药等五大产业的振兴规划,提出以跨越式发展的思路促进北京生物和医药产业从战略产业向支柱产业发展,成为世界重要的研发中心、高端制造基地和市场中心。同时,癌症已经成为我国城乡居民,包括北京市民的首要死因。高效特异性抗癌药物的缺乏成为遏制癌症死亡的瓶颈,因此,抗癌新药的开发是生物制药产业的必然使命。首都师范大学DNA损伤应答实验室自2006年成立以来始终以征服癌症、造福于人民健康为使命,以探讨DNA损伤应答的分子机制为轴心,立足于癌症发生发展分子机制的研究,筛选鉴定具有抗肿瘤活性的生物活性物质和化学小分子探针,并探讨其作用机制,以期发现新的药靶和新的抗癌先导化合物(lead compounds),为开发拥有完全知识产权的抗癌新药打下坚实的基础。该实验室目前在DNA损伤应答领域的研究水平处于世界领先,抗癌先导化合物的开发处于国内领先。

    DNA损伤应答机制与癌症的发生、发展、治疗预后密切相关。我们机体无时无刻不在遭受各种DNA损伤因子的攻击,内源性因素如代谢中间产物的自由基和外源性因素如太阳光中的紫外射线都能对细胞基因组DNA造成损伤。幸运的是,我们机体有一套应答机制来应对DNA损伤。DNA损伤应答包括细胞周期检验点的激活、DNA修复或细胞凋亡。DNA损伤依赖性的细胞周期检验点能够检测DNA损伤, 暂时阻滞细胞周期进展,并且启动细胞对损伤DNA进行修复;如果损伤无法修复,则引起细胞凋亡。检验点系统的缺陷可导致基因组不稳定,容易发生突变,从而使机体患癌症的几率增加。用γ-射线或化疗药物如DNA拓扑异构酶的抑制剂和顺铂造成DNA不可修复的损伤,从而引起细胞凋亡是目前治疗癌症的主要方法。因此,深入剖析DNA损伤应答基因的功能并对其进行操作将有助于对肿瘤发病机制的理解、为肿瘤治疗药物的开发提供理论基础及对肿瘤的化学和放射治疗有直接的指导意义。

    DNA损伤应答实验室依靠首都师范大学的遗传学和细胞生物学北京市重点学科、北京市创新团队“细胞周期与逆境应答”(2007年立项)及等待国务院学位办最后审核的生物学一级博士点,引进了一批具有国际一流水平和视野的学者。形成了以北京市特聘教授许兴智博士、邓昌慧教授、李静副教授为核心的细胞周期检验点研究团队,以国家 教授萧伟博士、北京市特聘教授邹向宏博士、张玮玮副教授为核心的DNA修复及细胞凋亡的研究团队,以曹胜利、张卓勇、马占芳等教授为核心的化学生物学研究团队,团队成员以中青年教授为主。实验室经过4年的建设和发展,已经形成了如下3个研究方向:
1) 细胞周期检验点的调控与基因组稳定性的维持
2) DNA修复及细胞凋亡与癌症
3) 抗肿瘤分子探针筛选优化及其作用机制
   
    实验室的特点是上述三个方向相辅相成,齐头并进。研究方向1和2 探讨DNA损伤应答的分子机制及其与癌症发生、发展、治疗预后的相关性,研究方向3合成、筛选、优化针对DNA损伤信号通路的抗肿瘤分子探针,在研究方向1和2中探讨其作用于DNA损伤应答信号通路的机制,用这些分子探针进一步剖析DNA损伤应答的分子机制,同时挖掘这些分子探针成为抗癌临床先导化合物的可能性,直接为开发拥有完全知识产权的抗癌新药服务。

    实验室最近4年来承担多项国家级科研任务,开展肿瘤生物学、化学生物学前沿交叉领域的研究,发表高质量SCI论文近60篇,获得多项专利授权,分别于2010年5月在北京会议中心与军事医学科学院共同主办2010年icBEST国际研讨会(DNA修复与癌症干预)、2010年10月在首都师范大学主办第一届中德DNA修复与人类疾病研讨会(由国家自然科学基金中德科学中心提供全额资助),在DNA损伤应答领域的研究达到国际领先水平,在叶酸代谢的小分子开发上达到国内一流水平;搭建了显微镜平台(包括活细胞工作站、激光共聚焦显微镜、激光捕获系统、电子显微镜、扫描显微镜等),成像平台(LAS-4000、活体成像系统等),流式细胞仪平台,Affymetrix基因芯片平台,生物质谱平台,电生理平台和分析测试平台,充分满足科研的需要。DNA损伤应答实验室在肿瘤生物学和化学生物学领域拥有优秀的人才梯队、具有雄厚的科研积累。

2012年重点实验室获批国家自然科学基金面上项目3项:
项目负责人 项目名称 项目类别 批准金额
马占芳 多靶标肿瘤标志物电化学免疫传感界面构建新方法研究 面上项目 82
萧伟 蛋白质异戊烯化对植物中K63连接多聚泛素化的作用研究 面上项目 90
廖蓟 家族性遗传性乳腺癌CHK2突变体的功能鉴定 面上项目 80


2012年发表的论文:
Xingzhi Xu* & Wei Xiao. 2012. DNA damage research in China (editorial). DNA Repair, 11(2), 101.
Jinping Liu, Shukun Luo, Hongchang Zhao, Ji Liao, Jing Li, Chunying Yang, Bo Xu, David F. Stern, Xingzhi Xu* and Keqiong Ye*. 2012. Structural mechanism of the phosphorylation-dependent dimerization of MDC1 forkhead-associated domain. Nucleic Acids Research 40(9), 3898-3912 (featured article).
Jinping Liu, Linli Xu, Jianing Zhong, Ji Liao, Jing Li and Xingzhi Xu*. 2012. Protein phosphatase PP4 is involved in NHEJ-mediated repair of DNA double-strand breaks. Cell Cycle 11(14), 2643-49 (Commentary on Cell Cycle 11(14), 2590 and 11(19), 3535).
Cao SL*, Xu H, Wang Y, Liao J, Zhang JJ, Li ZF, Guo YW, Li XR, Cui XM, Xingzhi Xu*. 2012. Synthesis and Cytotoxic Evaluation of Quinazolin-4(3H)-one Derivatives Bearing Thiocarbamate, Thiourea or N-Methyldithiocarbamate Side Chains. Med Chem. 8(2), 163-73.
Wu, W. Y.; Cao, S. L.*; Mao, B. B.; Liao, J.; Li, Z. F.; Song, H. B.; Xu, X.* 2012. Synthesis and antiproliferative evaluation of hybrids of indolin-2-one and quinazoline-4(3H)-one linked via imine bond. Lett. Drug Des. Discov. 10, 61-66.
Wu, G. L.; Cao, S. L.*; Chen, J.; Chen, Z. 2012.  Synthesis of pyrimidine modified NHC ruthenium-alkylidene catalysts and its application in RCM, CM, EM and ROMP reactions. Eur. J. Org. Chem. (34), 6777-6784.
Wang, Y.; Zhang, M.; Cao, S. L*; Lin, H. H; Gao, M.; Li, Z. F. 2012. Synthesis of 1-substituted 4(1H)-quinazolinones under solvent-free condition. Synth. Commun. 42(18), 2715–2727.
Wang, Y.; Lin, H. H.; Cao, S. L.* 2012. 2-(5-Fluoro-2,3-dioxoindolin-1-yl)ethyl 4-methylpiperazine-1-carbodithioate. Acta Crystallogr., Sect. E E68, o94-95
Lei Li , Juanjuan Wang, Jie Hou , Zhaojia Wu, Yuan Zhuang, Mengxue Lu, Yiran Zhang, Xiaohan Zhou, Zhaoyan Li, Wei Xiao* , Weiwei Zhang *. 2012. Cdk1 interplays with Oct4 to repress differentiation of embryonic stem cells into trophectoderm. FEBS Lett. 586(23):4100-7.
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